1 刘长令教授简介
刘长令，河南镇平人，教授级高级工程师，博士生导师，中化集团高级专家。1986年毕业于河南大学化学系；1989年获得沈阳化工研究院工学硕士学位（导师：张少铭、李宗成）；2005年获得南开大学化学院理学博士（导师：李正名）。1995—2004年先后5次近2年时间在美国原罗门哈斯公司和美国陶氏益农（Dow AgroSciences）进行新农药创制方面的合作研究。曾任沈阳化工研究院总工程师，现任中化国际创新中心首席科学家，兼任沈阳中化农药化工研发有限公司杀菌剂研发部总监，中国化工学会农药专业委员会主任委员，农药（沈阳）国家工程研究中心主任，新农药创制与开发国家重点实验室常务副主任，《农药》杂志主编。长期从事新农药创制包括先导化合物发现的途径与方法研究，先后主持完成国家、省市、公司或院重点科技攻关（支撑）计划课题数10项，参与973研究等。截止2019年2月18日，共申请国内外发明专利360余件，已公开340余件；已获国内、外授权发明专利260余件（包括美国、欧盟、日本等80余件）。发表论文500余篇，出版专著如《新农药创制与合成》等8部，被誉为“中国新农药创制第一人”。
刘长令教授获得如下奖励与荣誉：国家技术发明奖二等奖1项，省部级技术发明奖一等奖4项，省部级科技进步奖一等奖和二等奖各1项，中国发明专利奖金奖1项、优秀奖3项，省部级创新团队奖，侯德榜化工科学技术奖等；全国杰出专业技术人才、新世纪百千万人才工程国家级人选、第八届中国青年科技奖、国务院政府特殊津贴、全国优秀科技工作者、辽宁省优秀专家、辽宁省劳动模范、建国60周年中国农药行业突出贡献奖、中化集团创业楷模等。
刘长令教授团队已经筛选出多个具有产业化开发前景的化合物，均获得国内外发明专利授权，其中氟吗啉、唑菌酯和丁香菌酯等已产业化，产生了很好的经济、社会和生态效益。其中，仿生杀菌剂丁香菌酯获得2018年度中国石化联合会技术发明奖一等奖，刘长令教授带领的新农药创新团队还获得2018年度中化国际科技创新奖。
本文将围绕“中间体衍生化法”与新农药创制，简单介绍刘长令教授团队近年的工作。
2 研究背景
农用化学品无疑是化学科学最大的应用方向之一。绿色农药创制难度大，属原始创新，也是多学科交叉的复杂系统工程。与医药领域的新药研发类似，新型绿色农药创制也具有周期长（10～12年，主要指开发与登记；如果从研究开始到实现产业化再到产生效益，通常需要14～20年时间：研究通常需要3～6年，开发需要6～8年，登记2年，应用3～4年见效）、投入大（3亿美元）、成功率低（1/160,000）等特点，一旦成功，利润丰厚（因专利权垄断），所以竞争激烈，全球从事新农药创制的研发单位屈指可数。自1985年专利法实施后，创建绿色农药分子设计的新方法，加速具有自主知识产权、安全、高效新农药品种的创制，一直是我国重大科技攻关课题，也与农业生产安全、农产品质量安全和生态环境安全等密切相关。2018年绿色农药创制又被中国科协列为60个“硬骨头”重大科技难题之一。
为什么新农药创制周期越来越长、成功率越来越低、难度越来越大？Science 杂志相关文章分析称（Science, 2013, 341, 742-746），新农药创制不仅包含产品创新，还包含工艺过程创新和应用创新。其中产品创新最难，通常说的原始创新也是指产品创新，新产品不仅要求效果好、成本低，而且要比现有产品更安全。正因为公众对安全风险评估等要求越来越高，农药登记标准在不断完善、不断提高，再加上农业病虫草害种类繁多、繁殖与变异速度快，所以导致新农药研发周期越来越长，成功率越来越低，因此难度越来愈大。只有如此，才能确保获准登记的新农药高效、风险低、环境友好、安全性高。
图1 巴斯夫新农药研发图解
如图1所示，如果已经成功发现一个新农药，即使一切顺利，也需要8～9年才能上市，其中毒性、残留、代谢或降解、环境生态研究等就需要6～7年时间，来完成包括哺乳动物毒性试验，蜂、鸟、鱼、蚕、蚯蚓等生物毒性试验，地上地下环境影响评估，人群接触、残留物代谢物膳食安全风险评估等（图2）。农药标准越来越高（图3，摘自宋宝安院士报告）。正因为如此，由于生态环境安全风险评估要求越来越高，“大浪淘沙”，淘汰的和筛选化合物数量越来越多，因此难度越来愈大、花费越来越多（图3、图4）；同时也说明，获准登记的农药品种不仅高效防治病虫草害，且对环境友好，确保粮食安全、食品安全、生态环境安全。
图2 农药与环境的关系（摘自拜耳公司材料）
图3 农药发展的过程（摘自宋宝安院士报告）
图4 不同时期农药研发费用（摘自Phillips McDougall报告）
图5 不同时期农药研发成功率（摘自拜耳公司材料）
正因为绿色农药原始创新难度大，所以目前我国创制的农药品种数量极少。目前世界常用的农药品种600多种，其中我国发明的仅有10余种，致使我国高端农药品种基本依赖进口，严重制约了有害生物防治水平，亟需创制具有自主知识产权、安全高效的新农药品种。
众所周知，以环境相容的天然产物为模版开展优化研究，是实现农药绿色化的重要途径。肉桂酸、尿嘧啶、香豆素等是广泛分布于植物界中的次生代谢物质，环境相容性好，具有一定的生物活性，且毒性低、分子量小、易于合成和结构多样化衍生。因此，以这些天然产物为模板或中间体，或者以合成这些天然产物的原料为中间体，进行化学反应与修饰，研制仿生新农药品种，不仅可以提高活性并解决天然产物来源不易和不稳定如见光分解等的难题，也有利于环境保护和可持续发展。
3 中间体衍生化法与绿色农药品种原始创新
刘长令教授团队针对绿色农药品种原始创新重大科技难题，创建了绿色农药分子设计和品种创制的新方法“中间体衍生化法”，大幅提高了新农药创制成功率、降低了研发成本。
3.1 中间体衍生化法的创立
如果希望新农药的市场占有率高，就必须具有独占市场的专利权和高性价比（高安全性、高活性、低成本）优势。而专利授权必须具备的“三性”即新颖性（首创性）、创造性（先进性）和实用性由化学结构决定；性价比与性能和成本有关，其中性能如活性和安全性也由化学结构决定，成本则与化学结构及其制备所需要的原料（中间体）的价格、工艺或反应过程有关。也即农药的专利、性能与成本都与化学结构有关。而农药多属于小分子，分子量大多在150～500之间，基于逆合成分析，选择合适的原料（中间体）和合成路线是关键。
经过近30年的探索、实践与研究，刘长令教授创建了绿色农药分子设计和品种创制的新方法“中间体衍生化法”（Chem. Rev., 2014, 114, 7079−7107）。从有机合成的角度出发，把新农药创制的复杂过程简单化。在研究之初就考虑到开发，首先选用便宜易得、安全环保的原料（中间体）（考虑成本与安全性），设计现有专利保护范围之外的新农药分子或新化合物（确保化学结构新颖），同时利用常规、易于工业化的化学反应合成新化合物（确保制造成本低廉）；其次对合成的新化合物按照农药研究程序进行测试（包括生物活性筛选、安全性评价等），发现新的先导化合物；然后经多轮即“设计-合成-测试-分析（DSTA）”优化研究，筛选出安全性高、活性高的化合物（确保先进性和实用性）。照此筛选获得的化合物，就具备了专利授权需要的“三性”和性价比优势。利用该创新方法，不仅可以进行“Me too”研究，也可以进行全新结构化合物的研究，大大提高了新农药创制的成功率。
以丁香菌酯为例，逆合成分析见图6，主要原料为二甲苯、乙酰乙酸乙酯、邻苯二酚和氯丁烷。丁香菌酯结构新颖，与现有农药品种结构显著不同，且防病效果好，因此获得多国发明专利，专利授权范围大，说明专利权稳定；其性能主要有化学结构决定，成本与结构及其相关主要原料二甲苯、乙酰乙酸乙酯、邻苯二酚和氯丁烷的价格及相关反应有关（图7），相关原料廉价、易得、安全，且采用的反应适宜于工业化，因此成本低廉。加上防治苹果树腐烂病和水稻纹枯病等效果好，而且安全环保，因此性价比优势显著，应用前景广阔。
图6 丁香菌酯的逆合成分析
图7 丁香菌酯的合成路线
中间体衍生化法是在逆合成基础上创建的，关注的重点是中间体（原料），所选中间体需具有结构简单、容易合成、安全性好、价格便宜等特点。主要来源：① 常用、易得的原料或其经化学反应获得的新中间体；② 有活性的天然产物或其片段，已知农药、医药品种或其片段或其合成原料。在实际应用中，根据中间体（原料）的特点和来源不同，该创新方法又分为如下3种：① 直接合成法：用结构简单的中间体，进行进一步化学反应得到新化合物，经生物活性和安全性测试，发现新先导化合物，然后经DSTA优化研究，发明结构全新、性能优异的候选农药品种（图8）；② 替换法：使用所选的中间体替换已知农药品种结构的一部分（通常为非等排替换，也可以等排替换，类似生物等排），得到已有专利范围外的新化合物，经测试和优化研究，发明性能更优的候选农药品种（图13、15、16）；③ 衍生法：利用已知具有生物活性的化合物作为中间体，进行衍生得到新化合物，经测试和优化研究，发明性能更优或性能完全不同的候选农药品种（图9）。以上3种方法也可以同时或交替使用（图11、12、14）。详见“Application of the Intermediate Derivatization Approach in Agrochemical Discovery”（Chem. Rev., 2014, 114, 7079−7107）和2013年化学工业出版社出版的《新农药创制与合成》。
图8 除草剂吡氟酰草胺的创制路线（2-氯烟酸为原料，直接合成法）
图9 杀菌剂稻瘟酰胺的创制路线（衍生法）
3.2 中间体衍生化法的实际应用
中间体衍生化法为新农药原始创新提供了一种新思路，使新农药创制的复杂过程简单化，并确保农药品种专利权稳定、性价比优势显著。据报道，国外一个农药品种的创制通常需要筛选16万个化合物，成功率低，其主要原因是大多候选化合物安全性差或性价比不高。1999—2013年，刘长令教授项目团队采用中间体衍生化法，选用便宜易得、安全环保的原料（中间体）并采用易于工业化的化学反应，大幅提高了“高效低毒、环境友好、性价比优势突出”候选化合物的发现几率，从3万个化合物中选出3个农药品种和10多个候选农药品种，其中多个品种已经实现产业化。在研究投入仅为国外公司8%的情况下，使新农药创制成功率提高了90%。
中间体衍生化法在实际应用中证实了其普适性。除了在刘长令教授团队中取得了好的成效，其他单位如青岛清原抗性杂草防治有限公司（青岛清原）、山东省联合农药工业有限公司（山东联合）应用该创新方法也取得了满意的效果。其中，青岛清原发明了4个除草剂，其中环吡氟草酮和双唑草酮已获准登记并实现了产业化；山东联合发明了多个杀菌剂和杀线虫剂，其中杀菌剂氟醚菌酰胺已获准登记并实现了产业化。通过实践，中间体衍生化法证明了其优势，不仅突破了已有专利保护，而且发明了性能更优的产品，大幅度提高新农药创制的效率与成功率，缩短研发周期，降低研发成本。
2014年8月，刘长令教授受邀在美国旧金山召开的IUPAC国际农药大会上做大会主旨报告《有效创制新农药品种的途径：中间体衍生化法》（J. Agric. Food Chem., 2016, 64, 45−51）（图10）。
图10 中间体衍生化法、论文与国际报告
英国Agranova公司总裁Rob Bryant博士在2012年11月世界农用化学品大会上做报告，评价“中间体衍生化法是一种成效显著的创新方法” 。2013年3月，国际重要农药刊物Agrow（No. 666, 6～7页）也报道了该方法及其应用成果，认为“该方法可以有效地进行新农药创制”。国际期刊Bioorg. Med. Chem. 2016年农药特刊“Recent Developments in Agrochemistry”主编Stephane Jeanmart评价中间体衍生化法“通过总结现有活性化合物的创制，提出了一种与众不同的创新方法”（Bioorg. Med. Chem., 2016, 24, 315-316）。拜耳高级研究人员McConnell博士关于第13届IUPAC国际农药会议总结中评价“中间体衍生化法是一种高效可行的新农药创新途径”（J. Agric. Food Chem., 2016, 64, 4-5）。
4 中间体衍生化法与农业重大病虫草害防治药剂
针对农业重大病虫草害防治药剂缺乏的难题，刘长令教授团队采用中间体衍生化法，以天然产物为模板，发明了多种新型高效、环境友好的仿生农药品种，获准登记、实现了产业化、获得大面积推广应用，产生很好的经济、社会和生态效益。
4.1 杀菌剂氟吗啉
针对霜霉病、晚疫病等毁灭性气传病害，以取代苯甲酸为中间体，对先导化合物天然产物肉桂酸衍生物进行结构改造，通过结构活性关系研究，发明了环境相容性好、兼具很好预防及治疗活性的氟吗啉（英文通用名称flumorph），解决了该类杀菌剂治疗活性差的重大缺陷，极大提高了防效。具体创制路线和合成见图11。
图11 氟吗啉的创制路线与合成方法（替换法、衍生法）
氟吗啉是我国首个获中、美、欧发明专利的创制农药品种（授权专利：EP0860438B1、US6020332、ZL96115551.5），也是首个创制的含氟农药品种，在亚非拉多国获准登记，已成为我国防治霜霉病等病害的重要产品，被评价为“实现了我国创制农药‘零’的突破” 。该项目获国家技术发明奖二等奖，省部级技术发明和科技进步奖一等奖以及中国发明专利奖金奖各1项。
4.2 杀菌剂丁香菌酯
针对重大病害如苹果树腐烂病以及水稻纹枯病等，以天然产物香豆素为模板和中间体进行衍生，并引入甲氧基丙烯酸酯类杀菌剂的结构，经过多轮DSTA，3次先导化合物的优化升级，最终成功发明了由香豆素和甲氧基丙烯酸酯两个天然产物片段组成，仅含碳、氢、氧3种元素的新型仿生杀菌剂丁香菌酯（英文通用名称coumoxystrobin），获中、美、欧、日多国发明专利（授权专利：ZL 200480020125.5、EP1683792B1、JP4674672B1、US7642364B2）。具体创制路线见图12。
图12 丁香菌酯的创制路线（替换法、衍生法）
丁香菌酯对苹果树腐烂病和水稻纹枯病的防治效果显著优于多种常用药剂，于2010年获准新农药登记，并实现了产业化。先后获得中国石化联合会技术发明奖一等奖、中国发明专利奖优秀奖、中国农业农村十大新产品等奖励与荣誉10项。《农民日报》数字报2016-10-13第6版农药专题报道：“业内专家指出，丁香菌酯大面积推广应用，解决了农业领域毁灭性病害的防治难题，不仅为淘汰高毒‘砷产品’做出了突出贡献，也为农药零增长目标的实现奠定了基础。”
4.3 杀菌剂唑菌酯
针对霜霉病、稻瘟病、白粉病、炭疽病等重大病害，以制备香豆素的中间体为原料，首先合成关键中间体取代吡唑，替代杀菌剂丁香菌酯结构中的香豆素部分，经过多轮DSTA，发明了获中、美、欧、日和巴西等多国专利、性能独特的唑菌酯（英文通用名称pyraoxstrobin）（授权专利：ZL 200410021172.3、EP1717231B1、JP4682315B1、US7795179B2、BR2005007743B1）。在增强植物本身抗病能力、防治众多重要病害如霜霉病、稻瘟病、白粉病、炭疽病等的同时，唑菌酯还拥有其他产品所不具备的杀虫、抗病毒和促进作物生长的性能，增产非常显著（仅作为植物生长调节剂可使马铃薯、苹果、水稻均增产超10%）。利用组合增效原理，发明目前我国唯一由两个具有自主知识产权的唑菌酯和氟吗啉组成的农药新产品“百达通”，扩大应用范围、进一步延缓抗性产生。唑菌酯的创制路线见图13。
图13 唑菌酯的创制路线（替换法）
制定了唑菌酯及制剂两项国际标准，开创了我国制定创制农药世界粮农组织（FAO）标准的先河。获辽宁省技术发明奖一等奖、中国石化联合会技术发明奖一等奖、中国发明专利优秀奖、中国农药工业协会创新贡献奖一等奖，中化集团发明奖一等奖等多种奖励或荣誉。
4.4 更多安全高效新产品
（1）新型除草剂1604 针对百草枯禁用及草甘膦抗性严重的问题，经过详尽研究，在“近20年效果最好除草剂”苯嘧磺草胺（saflufenacil）的逆合成分析基础上，利用取代苯甲醛为中间体，经衍生化、多轮DSTA研究，发明了新型除草剂1604，对数10种重要的阔叶杂草和禾本科杂草都有很好的防除效果，对草甘膦产生抗性的杂草同样有效，效果显著优于苯嘧磺草胺（仅对阔叶杂草有效），解决了同类产品对禾本科杂草无效的难题，且与草甘膦混用可有效防除对草甘膦产生抗性的杂草。除草剂1604性价比优势明显，填补了草甘膦抗性杂草防除的空白，应用前景非常广阔。目前正在产业化开发中（授权专利： AU2015366689，其他专利在实审中）。创制路线见图14。
图14 除草剂1604的创制路线（衍生法、替换法）
（2）安全高效杀菌剂1602 针对国外各大公司研究半个多世纪毒性高的嘧啶胺类化合物如flufenerim等效果好但毒性高、不能产业化的难题，历经3代结构的迭代升级，解析了“结构-活性-毒性”关系，成功破解了毒性难题，发明了结构新颖、高效、急性经口毒性比食盐还低的嘧啶胺类杀菌剂1602。田间试验结果表明，对霜霉病、白粉病、靶斑病等效果显著优于众多商品化产品，性价比优势显著。如防治霜霉病，性能好于氟吗啉3～5倍，而成本和氟吗啉相似。目前在产业化开发中（授权专利：AU2016264519，其他专利在实审中）。创制路线见图15。
图15 杀菌剂1602的创制路线（替换法）
（3）新型杀虫剂4380 针对抗性小菜蛾、甜菜夜蛾等害虫，利用丁香菌酯和唑菌酯研制过程中的中间体，替代已知杀虫剂结构中的吡啶基团，经优化研究，发明了新型杀虫剂4380。田间试验结果表明，可有效防除抗性害虫等，性价比高。4380性能与pyridalyl相似或稍好，但成本仅是其一半。目前在产业化开发中（授权专利：ZL200980138131.3、BRPI0922073B1、US8222280B2）。杀虫剂4380的创制路线见图16。
图16 杀虫剂4380的创制路线（替换法）
综上所述，针对新农药原始创新投入大、成功率低的难题，刘长令教授创建了“中间体衍生化法”。利用该创新方法，针对农业生产中重大病虫草害防治药剂缺乏的难题，该团队发明了获多国发明专利的杀菌剂、杀虫剂和除草剂，防效显著优于农业生产中多种常用药剂；经过大量的试验研究，确认对环境友好，并探明了相关药剂的作用机制和抗性机制，研发了安全环保、经济有效、使用方便的水基化绿色农药剂型，获准登记并实现产业化，应用效果好，丰产增收，经济、社会和生态环境效益显著，应用前景广阔。
5 编后语
5.1 农药的作用——利与弊
当前世界，人口不断增长，而可耕作土地面积则不断减少。为了满足人们生活需要，必须提高单位面积农作物的产量。尽管方法措施很多，但要减少作物病虫草害造成的损失，最重要且行之有效的措施无疑是使用农药。
自19世纪30年代末化学农药DDT诞生以来，农药一直与人类生存活动紧密相连，且受到人类生存活动正反两方面需求的制约。一方面，农药在重大病虫草害防控、保障粮食安全生产中发挥着不可替代的作用。据世界粮农组织（FAO）统计，如果不使用农药，粮食将减产30%～40%，蔬菜和水果将减产90%，甚至颗粒无收。此外，作物为抵抗病虫害而产生的防御毒素，也会对人畜造成伤害。而使用农药不仅可以挽回40%的损失，也将大幅减少农作物自身产生的防御毒素，减轻对人畜的伤害。另一方面，随着人类对赖以生存的环境质量要求的不断提高，农药不合理使用带来的人畜毒性问题、环境污染问题以及食品安全问题日益受到关注。1962年，美国海洋生物学家Rachel Carson在其著作《寂静的春天》中指出，因长期使用，DDT进入食物链，最终会在动物体内富集，使一些食肉和食鱼的鸟类接近灭绝，一些昆虫也会对DDT逐渐产生抗药性等。
在这种趋势下，各国对农药安全性的要求也不断提高，对农药的性质、登记注册各项标准要求越来越多、且越来越严格，一旦发现问题立即淘汰，正因为如此，农药品种一直在不断更新，以满足人类对农产品和宜居环境日益增长的需求。
5.2 农药到底安全吗？
你作物离不开农药，就像人类离不开医药。农药与医药，两者都是“药”，只不过农药则针对“农作物”，而医药针对“人”。人人都会生病，生病了就要吃药，而且药物都有副作用，这是常识，没有人对生病吃药感到过一丝的困惑，但是农业生产中使用农药，不少人却有着太多的不解和疑问，甚至有意无意“妖魔化”农药（详见迟归兵等，农业知识，2017, 9, 31-32； 2017, 13, 43-44）。
吧当然这种现象也有其历史原因，以前经常使用的有机磷类杀虫剂大多数急性经口毒性太高，喝一口就会中毒甚至导致死亡。尽管现在这些农药几乎都被淘汰，但不少人的思维还停留在N年前，惯性思维使然。需要强调的是，农药是用来防治病虫害的，而不是让人喝的！有人统计每年全世界死于农药的人数要远少于交通事故致死的人数，甚至少于酒精中毒死亡的人数。此外，一些无良商家为了推销自己的产品，打出“不使用化肥农药”的噱头，真实目的只是为他们所谓“更健康”的产品找到卖高价的借口，久而久之，也在社会上造成了不良的影响和偏见。
农药包含各种杀菌剂、除草剂和杀虫剂等，而人们通常认为农药就是杀虫剂，且杀虫剂就是指有机磷杀虫剂（普通媒体几乎也都这样认为）。实际上杀虫剂种类很多，有机磷仅仅是其中的一部分，现大多数已经被淘汰。现在研制的农药急性经口毒性都很低，有些甚至比食盐还低；也不存在蓄积毒性和生物富集的问题，且实际田间用量很低。以目前用药量最大的除草剂草甘膦为例，每亩（667平方米）即便用100克，使用2次，1平方米的草甘膦用量也只有约300毫克。1平方米土地上产出的蔬菜或水果，1个人1天吃不完，相比之下，1个人吃盐1天还要5～20克。再加上代谢与分解，以及食物的清洗，最终残留在食物里面的量可想而知。
事实上，关于农药残留，在登记试验中已经充分考虑。现在只要农药合理使用，并在安全间隔期过后采收，都是安全的。有残留，但不等于不安全。抛开剂量谈毒性，实际上不科学也不符合事实，或者说这是一种无赖做法。
（来源：X—MOL资讯）
